How COVID-19 transformed genomics and changed the handling of disease outbreaks forever

Angela Beckett, University of Portsmouth and Samuel Robson, University of Portsmouth

If the pandemic had happened ten years ago, what would it have looked like? Doubtless there would have been many differences, but probably the most striking would have been the relative lack of genomic sequencing. This is where the entire genetic code – or “genome” – of the coronavirus in a testing sample is quickly read and analysed.

At the beginning of the pandemic, sequencing informed researchers that they were dealing with a virus that hadn’t been seen before. The quick deciphering of the virus’s genetic code also allowed for vaccines to be developed straight away, and partly explains why they were available in record time.

Since then, scientists have repeatedly sequenced the virus as it circulates. This allows them to monitor changes and detect variants as they emerge.

Sequencing itself is not new – what’s different today is the amount taking place. Genomes of variants are being tested around the world at an unprecedented rate, making COVID-19 one of the most highly tested outbreaks ever.

With this information we can then track how specific forms of the virus are spreading locally, nationally and internationally. It makes COVID-19 the first outbreak to be tracked in near real-time on a global scale.

This helps with controlling the virus. For example, together with PCR testing, sequencing helped reveal the emergence of the alpha variant in winter 2020. It also showed that alpha was rapidly becoming more prevalent and confirmed why, revealing that it had significant mutations associated with increased transmission. This helped inform decisions to tighten restrictions.

Sequencing has done the same for omicron, identifying its concerning mutations and confirming how quickly it’s spreading. This underlined the need for the UK to turbocharge its booster programme.

The road to mass sequencing

The importance of genomic sequencing is undeniable. But how does it work – and how has it become so common?

Well, just like people, each copy of the coronavirus has its own genome, which is around 30,000 characters long. As the virus reproduces, its genome can mutate slightly due to errors made when copying it. Over time these mutations add up, and they distinguish one variant of the virus from another. The genome of a variant of concern could contain anywhere from five to 30 mutations.

The virus’s genome is made from RNA, and each of its 30,000 characters is one of four building blocks, represented by the letters A, G, C and U. Sequencing is the process of identifying their unique order. Various technologies can be used for this, but a particularly important one in getting us to where we are is nanopore sequencing. Ten years ago this technology wasn’t available as it is today. Here’s how it works.

First the RNA is converted to DNA. Then, like a long thread of cotton being pulled through a pinhole in a sheet of fabric, the DNA is pulled through a pore in a membrane. This nanopore is a million times smaller than a pin head. As each building block of DNA passes through the nanopore, it gives off a unique signal. A sensor detects the signal changes, and a computer program decrypts this to reveal the sequence.

Amazingly, the flagship machine for doing nanopore sequencing – the MinION, released by Oxford Nanopore Technologies (ONT) in 2014 – is only the size of a stapler; other sequencing techniques (such as those developed by Illumina and Pacific BioSciences) generally require bulky equipment and a well-stocked lab. The MinION is therefore incredibly portable, allowing for sequencing to happen on the ground during a disease outbreak.

This first happened during the 2013-16 Ebola outbreak and then during the Zika epidemic of 2015-16. Pop-up labs were set up in areas lacking scientific infrastructure, enabling scientists to identify where each outbreak originated.

This experience laid the foundation for sequencing the coronavirus today. The methods honed during this time, in particular by a genomics research group called the Artic Network, have proved invaluable. They were quickly adapted for COVID-19 to become the basis on which millions of coronavirus genomes have been sequenced across the globe since 2020. Nanopore sequencing of Zika and Ebola gave us the methods to do sequencing at a never-before-seen scale today.

The MinION sequencer next to a pen
The MinION sequencer, with a pen for scale.

That said, without the much larger capacity of the benchtop machines from Illumina, Pacific Biosciences and ONT, we wouldn’t be able to capitalise on the knowledge gained through nanopore sequencing. Only with these other technologies is it possible to do sequencing at the current volume.

What next for sequencing?

With COVID-19, researchers were able to monitor the outbreak only once it had started. But the creation of rapid testing and screening programmes for other new diseases, as well as the infrastructure to conduct widespread sequencing, has now begun. These will provide an early warning system to prevent the next pandemic taking us by surprise.

For instance, in the future, surveillance programmes may be put in place to monitor wastewater to identify disease-causing microbes (known as pathogens) present in the population. Sequencing will allow researchers to identify new pathogens, allowing an early start on understanding and tracking the next outbreak before it gets out of hand.

Genome sequencing also has a role to play in the future of healthcare and medicine. It has the potential to diagnose rare genetic disorders, inform personalised medicine, and monitor the ever-increasing threat of drug resistance.

Five to ten years ago, scientists were only just beginning to trial sequencing technology on smaller viral outbreaks. The effects of the past two years have resulted in a huge increase in the use of sequencing to track the spread of disease. This was made possible by technology, skills and infrastructure that have developed over time.

COVID-19 has caused untold damage worldwide and affected the lives of millions, and we’re yet to see its full impact. But recent advances – particularly in the field of sequencing – have no doubt improved the situation beyond where we’d otherwise be.The Conversation

Angela Beckett, Specialist Research Technician, Centre for Enzyme Innovation, and PhD Candidate in Genomics and Bioinformatics, University of Portsmouth and Samuel Robson, Reader in Genomics and Bioinformatics, and Bioinformatics Lead, Centre for Enzyme Innovation, University of Portsmouth

This article is republished from The Conversation under a Creative Commons license. Read the original article.


Postiamo una traduzione in italiano dell’articolo che abbiamo effettuato con Google Translator per facilitarne la lettura.  La traduzione automatica  spesso non trasferisce il significato pieno del testo  per cui  occorre fare riferimento al testo originale dell’articolo  in lingua inglese.

In che modo il COVID-19 ha trasformato la genomica e ha cambiato per sempre la gestione dei focolai di malattie

Se la pandemia fosse avvenuta dieci anni fa, come sarebbe stata? Senza dubbio ci sarebbero state molte differenze, ma probabilmente la più sorprendente sarebbe stata la relativa mancanza di sequenziamento genomico . È qui che l’intero codice genetico – o “genoma” – del coronavirus in un campione di test viene rapidamente letto e analizzato.

All’inizio della pandemia, il sequenziamento ha informato i ricercatori che avevano a che fare con un virus che non era mai stato visto prima. La rapida decifrazione del codice genetico del virus ha anche permesso di sviluppare immediatamente i vaccini, e in parte spiega perché fossero disponibili in tempi record .

Da allora, gli scienziati hanno ripetutamente sequenziato il virus mentre circola. Ciò consente loro di monitorare i cambiamenti e rilevare le varianti man mano che emergono.

Il sequenziamento in sé non è una novità: ciò che è diverso oggi è la quantità in atto. I genomi delle varianti vengono testati in tutto il mondo a un ritmo senza precedenti, rendendo il COVID-19 uno dei focolai più testati di sempre.

Con queste informazioni possiamo quindi monitorare come forme specifiche del virus si stanno diffondendo a livello locale, nazionale e internazionale. Rende il COVID-19 il primo focolaio ad essere monitorato quasi in tempo reale su scala globale.

Questo aiuta a controllare il virus. Ad esempio, insieme ai test PCR, il sequenziamento ha aiutato a rivelare l’emergere della variante alfa nell’inverno 2020. Ha anche mostrato che l’alfa stava rapidamente diventando più prevalente e ha confermato il motivo, rivelando che aveva mutazioni significative associate a un aumento della trasmissione . Ciò ha contribuito a informare le decisioni per inasprire le restrizioni .

Il sequenziamento ha fatto lo stesso per omicron , identificando le sue mutazioni preoccupanti e confermando la velocità con cui si sta diffondendo. Ciò ha sottolineato la necessità per il Regno Unito di potenziare il proprio programma di potenziamento .

La strada per il sequenziamento di massa

L’importanza del sequenziamento genomico è innegabile. Ma come funziona e come è diventato così comune?

Bene, proprio come le persone, ogni copia del coronavirus ha il suo genoma, che è lungo circa 30.000 caratteri . Quando il virus si riproduce, il suo genoma può mutare leggermente a causa di errori commessi durante la copia. Nel tempo queste mutazioni si sommano e distinguono una variante del virus da un’altra. Il genoma di una variante preoccupante potrebbe contenere da cinque a 30 mutazioni .

Il genoma del virus è costituito da RNA e ciascuno dei suoi 30.000 caratteri è uno dei quattro elementi costitutivi, rappresentati dalle lettere A, G, C e U. Il sequenziamento è il processo di identificazione del loro ordine univoco. Varie tecnologie possono essere utilizzate per questo, ma una particolarmente importante per arrivare dove siamo è il sequenziamento dei nanopori . Dieci anni fa questa tecnologia non era disponibile come lo è oggi. Ecco come funziona.

Prima l’RNA viene convertito in DNA. Quindi, come un lungo filo di cotone che viene tirato attraverso un foro di spillo in un foglio di tessuto, il DNA viene tirato attraverso un poro in una membrana. Questo nanoporo è un milione di volte più piccolo di una testa di spillo . Quando ogni elemento costitutivo del DNA passa attraverso il nanoporo, emette un segnale unico. Un sensore rileva i cambiamenti del segnale e un programma per computer lo decodifica per rivelare la sequenza.

Sorprendentemente, la macchina di punta per eseguire il sequenziamento dei nanopori – la MinION, rilasciata da Oxford Nanopore Technologies (ONT) nel 2014 – ha le dimensioni di una cucitrice meccanica; altre tecniche di sequenziamento (come quelle sviluppate da Illumina e Pacific BioSciences) richiedono generalmente apparecchiature ingombranti e un laboratorio ben fornito. Il MinION è quindi incredibilmente portatile, consentendo il sequenziamento a terra durante un’epidemia.

Questo è successo prima durante l’epidemia di Ebola del 2013-16 e poi durante l’ epidemia di Zika del 2015-16. I laboratori pop-up sono stati istituiti in aree prive di infrastrutture scientifiche, consentendo agli scienziati di identificare l’origine di ciascun focolaio.

Questa esperienza ha gettato le basi per il sequenziamento del coronavirus oggi. I metodi affinati in questo periodo, in particolare da un gruppo di ricerca sulla genomica chiamato Artic Network , si sono rivelati inestimabili. Sono stati rapidamente adattati affinché COVID-19 diventi la base su cui milioni di genomi di coronavirus sono stati sequenziati in tutto il mondo dal 2020. Il sequenziamento nanopore di Zika ed Ebola ci ha fornito i metodi per eseguire il sequenziamento su una scala mai vista prima.

Il sequencer MinION accanto a una penna
Il sequenziatore MinION, con una penna per la scala.

Detto questo, senza la capacità molto più grande delle macchine da banco di Illumina, Pacific Biosciences e ONT, non saremmo in grado di capitalizzare le conoscenze acquisite attraverso il sequenziamento dei nanopori. Solo con queste altre tecnologie è possibile eseguire il sequenziamento al volume corrente.

Quale futuro per il sequenziamento?

Con COVID-19, i ricercatori sono stati in grado di monitorare l’epidemia solo una volta iniziata. Ma la creazione di test rapidi e programmi di screening per altre nuove malattie, nonché l’infrastruttura per condurre un sequenziamento diffuso, è ora iniziata. Questi forniranno un sistema di allerta precoce per evitare che la prossima pandemia ci sorprenda.

Ad esempio, in futuro, potrebbero essere messi in atto programmi di sorveglianza per monitorare le acque reflue per identificare i microbi che causano malattie (noti come agenti patogeni) presenti nella popolazione. Il sequenziamento consentirà ai ricercatori di identificare nuovi agenti patogeni, consentendo un inizio precoce della comprensione e del monitoraggio del prossimo focolaio prima che sfugga di mano.

Anche il sequenziamento del genoma ha un ruolo da svolgere nel futuro dell’assistenza sanitaria e della medicina. Ha il potenziale per diagnosticare malattie genetiche rare , informare la medicina personalizzata e monitorare la minaccia sempre crescente della resistenza ai farmaci .

Cinque o dieci anni fa, gli scienziati stavano appena iniziando a sperimentare la tecnologia di sequenziamento su piccoli focolai virali. Gli effetti degli ultimi due anni hanno portato a un enorme aumento dell’uso del sequenziamento per monitorare la diffusione della malattia. Ciò è stato reso possibile dalla tecnologia, dalle competenze e dalle infrastrutture che si sono sviluppate nel tempo.

Il COVID-19 ha causato danni incalcolabili in tutto il mondo e ha colpito la vita di milioni di persone, e dobbiamo ancora vederne il pieno impatto. Ma i recenti progressi, in particolare nel campo del sequenziamento, hanno senza dubbio migliorato la situazione al di là di dove saremmo altrimenti.