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Le leucemie da benzene: la posizione della IARC -Newsletter medico-legale Inca Cgil Numero 3/2019

Newsletter medico-legale Inca Cgil Numero 3/2019

Le leucemie da benzene: la posizione della IARC

 

La monografia 120 dello IARC riporta le conclusioni di un Gruppo di lavoro composto da 27 ricercatori di 13 diversi paesi  in merito alla cancerogenicità del benzene.

Il benzene, un idrocarburo aromatico, è un inquinante atmosferico onnipresente, che proviene principalmente dall’attività umana e più in particolare dalle combustione. Si tratta di un componente della benzina dei gas di scappamento dei veicoli, delle emissioni industriali e del fumo di tabacco ed è stato utilizzato come solvente nell’industria ed in diversi prodotti di consumo.

Gli utilizzi del benzene come solvente sono, oggi, limitati in numerosi paesi, ma ne viene prodotta ancora una grande quantità per essere utilizzato principalmente come intermediario chimico. Diverse industrie comportano esposizioni professionali al benzene, fra queste l’industria petrolifera, la produzione e fabbricazione di prodotti chimici ed in alcuni paesi, queste esposizioni sono presenti in diverse industrie o con livelli espositivi elevati come si verificava nel passato ad esempio la produzione di scarpe, la stampa, la produzione della gomma e nelle vernici.

La popolazione nel suo insieme può essere esposta al benzene presente nell’aria e nell’acqua inquinata ma anche per l’utilizzo di prodotti contenenti il benzene.

Le concentrazioni di benzene nei luoghi di lavoro e nell’aria ambiente sono diminuite nel corso degli anni, il Gruppo di Lavoro ha rilevato concentrazioni inferiori a 3,00 mg/m3 in ambito professionale e  a 0,005 mg/m3 nell’aria esterna nei paesi ad elevato reddito, mentre concentrazioni decisamente superiori si registrano in alcuni paesi a reddito basso o medio.

Il benzene è stato classificato come cancerogeno per l’uomo (Gruppo 1 IARC) dal 1979, sulla base di indicazioni sufficienti secondo le quali esso provoca delle leucemie[1].

Questa valutazione viene confermata nel 2009 specificamente per la leucemia mieloide acuta (LMA) e la leucemia acuta non linfoide[2] ;. In quell’occasione la IARC ritrovava associazioni positive con la leucemia linfoide acuta, la leucemia linfoide cronica, il mieloma multiplo ed il linfoma  non-hodgkin

La IARC è tornata ad esaminare il tema benzene con la monografia 120 con lo scopo di esaminare i nuovi dati epidemiologici e relativi ai meccanismi ma anche per valutare la possibilità di caratterizzare le relazioni quantitative per il rischio tumore ed i parametri biologici legati ai meccanismi di sviluppo del tumore.

Il gruppo di Lavoro ha confermato la cancerogenicità del benzene sulla base di indicazioni sufficienti nell’ipmp, di indicazioni sufficienti nell’animale di laboratorio e di indicazioni solide a livello dei meccanismi di cancerogenicità.

Il Gruppo di Lavoro  ha concentrato la sua revisione  degli studi epidemiologici su quei studi in cui l’esposizione professionale o ambientale al benzene era indicata specificamente.

Numerosi studi di coorte professionali di grandi dimensioni hanno apportato nuovi dati probanti, negli uomini adulti il benzene provoca delle leucemie acute non linfoidi ivi compresa la LMA.

Le osservazioni precedenti – con dati che si limitavano alle leucemie linfoidi croniche, mieloma multiplo e linfomi non-Hodgkins – sono state confermate. I dati desunti da numerosi studi recenti hanno rilevato associazioni positive fra l’esposizione ambientale al benzene e la LMA nei bambini. Associazioni positive con l’esposizione al benzene  sono state del pari evidenziate  anche per le leucemie mieloidi croniche e per i tumori del polmone.

Nei topo maschi e femmine numerosi studi comportanti l’inalazione a corpo intero (ad esempio lo studio di Farris e coll.) segnalano l’induzione di tumori dei tessuti emopoietici e linfoidi, di carcinomi della ghiandola di  Zymbal, di carcinomi epidermoidi della ghiandola prepuziale, di carcinomi delle cellule squamose del prestomaco e di adenomi polmonari.

Quattro studi hanno comportato la somministrazione con gavaggio  (come negli studi condotti dal National Toxicology Program e da Maltoni e coll.) e due studi la somministrazione con iniezione intraperitoneale in tipo sia maschi che femmine.

Gli studi comportanti la somministrazione orale hanno visto l’induzione di tumori dei tessuti ematopoietici e linfoidi, di adenomi e di carcinomi polmonari alveolari o bronchiolari, di adenomi e carcinomi epatocellulari, di carcinomi a cellule squamose della ghiandola di Zymbal, di adenomi e carcinomi della ghiandola di Harderian, di carcinomi delle ghiandola prepuziale, di tumori ovarici, di tumori maligni delle ghiandole mammarie esclusivamente nelle femmine, di tumori  a cellule squamose del prestomaco e di feocromocitomi della ghiandola surrenale

In uno studio condotto con iniezione intraperitoneale la progenie delle madri che erano state trattate ha sviluppato tumori del fegato e tumori dei tessuti ematopoietici e linfoidi.

Sono stati pubblicati quattro studi che avevano previsto la somministrazione per gavaggio in topi maschi ed uno studio condotto fra topi gravidi e la loro progenie sia maschile che femminile con inalazione del corpo intero.

Il benzene era all’origine della comparsa di tumori dei tessuti ematopoietici e linfoidi, di carcinomi della ghiandola di Zymbal, di carcinomi epidermoidi della cavità buccale, di carcinomi in situ del prestomaco negli studi di gavaggio e nella progenie nello studio per inalazione.

Carcinomi epatocellulari erano provocati nella progenie nello studio per inalazione e dei carcinomi cutanei e dei polipi  dello stroma endometriale erano indotti dopo somministrazione per gavaggio.

In numerosi studi che hanno utilizzato tre differenti modelli di topi geneticamente modificati di diversa origine genetica, il benzene provocava dei tumori dei tessuti ematopoietici e linfoidi  dopo somministrazione orale, dopo inalazione del corpo intero o dopo applicazione cutanea il benzene ha provocato dei sarcomi sottocutanei dopo somministrazione orale e dei papillomi cutanei  nei due studi basati sull’applicazione cutanea.

Il benzene è facilmente assorbito, diffusamente distribuito ed in gran parte metabolizzato e questo comporta una complessità di elettrofili reattivi nei diversi tessuti, ivi compreso il midollo osseo.

Abbiamo solide indicazioni, anche negli uomini esposti,  del fatto che il benzene è metabolicamente attivo, che induce uno stress ossidativo, che è genotossico, immunosoppressore e che provoca una ematotossicità.

Inoltre forti indicazioni derivanti dagli studi sperimentali hanno dimostrato come il benzene causi una instabilità genomica inibendo la topoisomerasi .  II;  e come esso induca la apoptosi.

Negli umani esposti al benzene si formano degli addotti e inoltre il benzene induce uno stress ossidativo.

Negli studi sull’uomo esposto professionalmente il benzene induce delle lesioni ossidative del DNA, delle rotture dei filamenti di DNA, delle mutazioni genetiche, delle aberrazioni cromosomiche e dei micronuclei. I cambiamenti citogenetici specifici indotti  nell’uomo esposto comprendono la  aneuplodia, le traslocazioni e diversi altri cambiamenti strutturali dei cromosomi. Nel midollo osseo degli animali di laboratorio esposti in vivo, il benzene provoca degli addotti del DNA, delle aberrazioni cromosomiche  e dei micronuclei. Del pari, nelle cellule umane in vitro, il benzene o i suoi metaboliti inducono degli addotti del DNA, delle lesioni del DNA e delle aberra<zioni cromosomiche.

Numerosi studi condotti sull’uomo esposto dimostrano l’ematotossicità del benzene che vanno dalla diminuzione del numero dei globuli bianchi per esposizioni a livelli inferiori fino alla anemia aplastica ed alla pancitopenia per esposizioni maggiori.  La ematotossicità indotta dal benzene è associata al rischio futuro di sviluppare una malignità ematologica o patologie connesse.  Numerosi studi sperimentali condotti sull’animale hanno dimostrato una ematotossicità ed effetti immunosoppressori.

Il Gruppo di Lavoro ha studiato la forma e la curva della funzione dose-effetto della LMA nell’ambito di analisi di meta-regressione dei sei studi di coorte professionali pubblicati e comprendenti dati appropriati.

La relazione fra l’esposizione al benzene e il logaritmo di rischio relativo viene bene descritta da un modello lineare. La curva   era moderatamente sensibile all’inclusione nel modello di uno studio  di coorte condotto fra i lavoratori  del cloridrato, attività con la maggiore dose di esposizione stimata.

Nella maggioranza degli studi sull’uomo  comportanti dati sulla relazione dose-effetto per il benzene e parametri pertinenti con le principali caratteristiche di cancrogenesi (cioè micronuclei, aberrazioni cromosomiche e formula leucocitaria) è stato individuato un gradiente dose-effetto

Conclusioni in tema di cancerogenicità del benzene

Vi è una sufficiente evidenza nell’uomo della cancerogenicità del benzene.

Il benzene causa nell’adulto la leucemia mieloide acuta.

Associazioni positive sono state osservate anche per :

  • Il linfoma  non-Hodgkin l
  • La leucemia linfoide cronica
  • Il mieloma multiplo
  • La leucemia mieloide acuta nel bambino
  • Il tumore del polmone

 

Tutta la documentazione citata può essere richiesta alla Consulenza Medico-Legale Nazionale via e-mail all’indirizzo m.bottazzi@inca.it

[1] IARC. Chemicals and industrial processes associated with cancer in humans: an updating of IARC monographs volumes 1 to 20. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 1979; suppl 1: 15.

[2]  IARC. A review of human carcinogens Part F: chemical agents and related occupations. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 2012; 100F: 249–94